Lean nel laboratorio QC: che cosa fissa il capitolo 6 delle GMP UE e che cosa possono cambiare 5S e scheduling

La prima fase delle 5S si chiama separare: ciò che non serve lascia la postazione. Nel laboratorio di controllo qualità di un produttore di medicinali questa fase incontra nel giro di poche ore l'Annex 19 n. 4.4, che richiede che tutti i materiali analitici e le apparecchiature necessari per analizzare i campioni di ritenzione restino disponibili fino a un anno dopo la scadenza dell'ultimo lotto prodotto. Il vecchio strumento nell'angolo può quindi non essere zavorra, ma un obbligo.

Così va al lean in laboratorio in molti punti: il metodo è giusto, ma la cornice esiste già, e sta nel capitolo 6 della guida GMP UE. Questo contributo passa in rassegna i numeri in cui una misura lean tocca un requisito GMP e dice, per ciascuno, che cosa è fisso e che cosa resta progettabile.

Che cosa richiede il capitolo 6 dal 1 ottobre 2014

La versione vigente del capitolo 6 risale al 28 marzo 2014 e si applica dal 1 ottobre 2014; la revisione ha introdotto la sezione sul trasferimento dei metodi analitici e il trattamento dei risultati fuori specifica. La base giuridica è l'art. 47 della direttiva 2001/83/CE.

Il principio del capitolo dice due cose che danno il tono a un progetto lean: «Quality Control is not confined to laboratory operations, but must be involved in all decisions which may concern the quality of the product», e l'indipendenza del controllo qualità dalla produzione è considerata «fundamental».

Il n. 6.1 richiede a ogni titolare di autorizzazione alla produzione un reparto di controllo qualità indipendente, sotto una persona con qualifica ed esperienza adeguate, che dispone di uno o più laboratori di controllo. La frase successiva è quella che una pianificazione delle capacità deve conoscere: «Adequate resources must be available to ensure that all the Quality Control arrangements are effectively and reliably carried out.» Uno scheduling che aumenta l'utilizzo resta vincolato a questo impegno.

Il capitolo 1 n. 1.9 descrive il controllo qualità come la parte delle GMP che si occupa di campionamento, specifiche e prove, e di organizzazione, documentazione e procedure di rilascio che assicurano che le prove necessarie siano effettivamente eseguite e che materiali e prodotti siano rilasciati solo dopo valutazione positiva. Il lead time misurato dal lean non finisce quindi al risultato analitico, ma alla decisione di rilascio che su di esso si fonda.

Dove il capitolo 6 fissa la disposizione stessa del laboratorio

La maggior parte dei numeri del capitolo regola risultati e registrazioni, non il layout. Tre punti entrano nella disposizione, ed è lì che le 5S arrivano per prime.

Il n. 6.6 aggiunge il confine esterno: personale, locali e apparecchiature devono essere adeguati ai compiti imposti da natura e scala delle operazioni di produzione, e i laboratori esterni sono ammessi secondo il capitolo 7 se il motivo è indicato nelle registrazioni del controllo qualità. Chi esternalizza prove a seguito di una value stream analysis non sposta alcuna responsabilità, ma genera un contratto secondo il capitolo 7 e una nota nelle proprie registrazioni.

Lo standard work è già previsto nel capitolo 6

Ciò che il lean chiama «standard work», il capitolo 6 lo ha scritto sotto documentazione e campionamento.

Il n. 6.7 sottopone la documentazione di laboratorio ai principi del capitolo 4 ed elenca che cosa deve essere prontamente disponibile al controllo qualità: specifiche, procedure di campionamento, prova, registrazione e verifica, procedure e registrazioni di taratura e manutenzione delle apparecchiature, una procedura per l'indagine dei risultati fuori specifica e fuori trend, rapporti di prova e certificati di analisi, dati di monitoraggio e documentazione di validazione dei metodi.

Il n. 6.11 richiede per il campionamento una procedura scritta approvata con nove punti: metodo, apparecchiature, quantità, suddivisione, tipo e condizione del contenitore, identificazione dei contenitori campionati, precauzioni particolari per materiali sterili o nocivi, condizioni di conservazione, pulizia e conservazione delle attrezzature di campionamento.

Il n. 6.12 richiede campioni rappresentativi e un piano di campionamento giustificato e basato su un approccio di gestione del rischio. Un team lean che ridisegna il percorso di campionamento riscrive quindi una procedura secondo il n. 6.11 e giustifica di nuovo il piano secondo il n. 6.12.

Per la registrazione della prova il n. 6.17 fissa il contenuto minimo: materiale o prodotto e forma farmaceutica, numero di lotto e produttore o fornitore, riferimento a specifica e procedura di prova, risultati con osservazioni, calcoli e certificati di analisi, date delle prove, sigla di chi ha eseguito, sigla di chi ha verificato prova e calcoli, una chiara dichiarazione di approvazione o rigetto con firma datata della persona responsabile, e l'apparecchiatura usata.

Chi snellisce un modulo di prova può cambiare l'ordine, non i nove punti.

Il n. 6.18 collega il laboratorio alla produzione: tutti i controlli in-process, anche quelli eseguiti dal personale di produzione nell'area produttiva, seguono metodi approvati dal controllo qualità e i loro risultati vengono registrati. Il lean in produzione che sposta o abbrevia i controlli in-process ha quindi bisogno dell'approvazione del laboratorio.

Lead time e trend: che cosa richiedono i n. 6.9 e 6.16

Il lean misura il lead time, il capitolo 6 misura i trend. Il n. 6.9 richiede che certi dati, citati sono risultati delle prove, rese e controlli ambientali, siano registrati in modo da consentire la valutazione dei trend, e che ogni risultato fuori trend o fuori specifica sia indagato.

Il n. 6.16 aggiunge per i parametri classificati come attributo di qualità o come critici che i risultati siano sottoposti a trend e verificati per coerenza reciproca; i calcoli vanno esaminati criticamente.

Il n. 6.15 pone il limite alle modifiche dei metodi: i metodi di prova vanno validati, un laboratorio che usa un metodo senza averlo validato ne verifica l'idoneità, e tutte le prove descritte nel dossier di autorizzazione seguono i metodi approvati. Un metodo più rapido non è quindi un risultato lean prima di essere validato e, se figura nel dossier, approvato tramite variazione.

Per i produttori di sostanze attive la parte II n. 11.15 dice espressamente che cosa accade con un risultato fuori specifica: indagine e documentazione secondo una procedura che richiede analisi dei dati, valutazione, assegnazione delle azioni correttive e conclusioni; ricampionamento e ripetizione della prova solo secondo procedura documentata. Il n. 11.14 richiede che i controlli di laboratorio siano documentati al momento dell'esecuzione e che ogni scostamento dalla procedura sia spiegato.

Che cosa le 5S non possono sgomberare: campioni di ritenzione e conservazione

L'Annex 19 revisionato si applica dal 24 settembre 2026; la Commissione lo ha adottato il 23 giugno 2026 come C(2026) 4135, con tre mesi di transizione dalla pubblicazione. Motivo della revisione, secondo il frontespizio, erano i campioni dei prodotti importati, distribuiti e commercializzati in parallelo. Per il laboratorio di controllo qualità di un produttore le regole centrali non cambiano; vengono solo riconfermate.

Il n. 2.1 distingue due scopi: il campione di riferimento serve all'analisi durante la validità del lotto, il campione di ritenzione è un'unità completamente confezionata per identificare presentazione, confezionamento, etichettatura, foglio illustrativo, numero di lotto e data di scadenza.

Per i prodotti finiti i due possono coincidere. N. 3.1: almeno un anno dopo la scadenza. N. 3.2: materie prime diverse da solventi, gas e acqua almeno due anni dopo il rilascio del prodotto finito, materiali di confezionamento per la durata di validità del prodotto finito.

Il n. 4.1 dimensiona il campione di riferimento in modo che l'analisi per intero secondo il dossier di autorizzazione possa essere eseguita almeno due volte, se necessario da confezioni integre; le eccezioni vanno concordate con l'autorità.

Il n. 4.4 è il punto dell'introduzione: materiali analitici e apparecchiature per tutte le prove della specifica devono restare disponibili o prontamente reperibili fino a un anno dopo la scadenza dell'ultimo lotto prodotto. Uno strumento il cui metodo serviva solo a un prodotto dismesso può quindi lasciare il laboratorio solo quando quel periodo è trascorso o la prova è garantita in altro modo.

Il n. 6.2 richiede che la Qualified Person che certifica un lotto abbia accesso in ogni momento ragionevole ai campioni di riferimento e di ritenzione; i n. 8.1 e 8.3 collocano i campioni di ritenzione nel SEE, preferibilmente presso il sito della Qualified Person certificante, nei locali di un produttore autorizzato. Un progetto lean che accorpa gli spazi di magazzino non può quindi spostare i campioni in un deposito esterno qualsiasi.

La conservazione delle registrazioni è regolata dal capitolo 4. N. 4.11: documentazione di lotto per un anno dopo la scadenza o almeno cinque anni dopo la certificazione da parte della Qualified Person, a seconda del periodo più lungo; per i medicinali sperimentali almeno cinque anni dopo il completamento o l'interruzione formale dell'ultima sperimentazione clinica in cui il lotto è stato usato.

N. 4.12: la documentazione critica, compresi i dati grezzi di validazione e stabilità a sostegno delle informazioni del dossier, resta finché l'autorizzazione è in vigore; i dati grezzi superati possono essere eliminati solo con giustificazione documentata. I n. 6.8 e 6.10 sottopongono la documentazione di laboratorio a queste regole e richiedono che anche i quaderni di laboratorio siano conservati e restino disponibili.

Scheduling: quanta capacità vincola il programma di stabilità

Un concetto di scheduling per il laboratorio deve pianificare un carico che non proviene dall'accettazione dei campioni. I n. da 6.26 a 6.36 richiedono dopo l'immissione in commercio un programma di stabilità in corso che permetta di rilevare problemi di stabilità nel confezionamento commercializzato. Il n. 6.32 indica il minimo: salvo diversa giustificazione, almeno un lotto all'anno per ogni dosaggio e ogni tipo di confezionamento primario, se prodotto in quell'anno; bracketing e matrixing sono ammessi se giustificati scientificamente nel protocollo.

Il n. 6.33 aumenta il carico dopo ogni modifica o deviazione significativa a processo o confezionamento e in caso di rilavorazione, riprocessazione o recupero.

Secondo il n. 6.29 il programma sta in un protocollo scritto conforme al capitolo 4, le camere di stabilità sono qualificate secondo il capitolo 3 e l'Annex 15, e il n. 6.30 elenca il contenuto del protocollo: numero di lotti per dosaggio, metodi di prova, criteri di accettazione, sistema di chiusura del contenitore, intervalli di prova, condizioni di conservazione secondo ICH/VICH.

I risultati spettano secondo il n. 6.34 alle persone chiave e in particolare alla Qualified Person; se il programma è svolto in un altro sito serve un accordo scritto, e i risultati devono essere consultabili dall'autorità presso il sito di produzione.

Il n. 6.35 richiede di segnalare alle autorità competenti i risultati fuori specifica confermati o i trend negativi significativi per i lotti sul mercato. Nello scheduling il programma di stabilità è quindi un blocco fisso con scadenze proprie, che non può cedere il passo alle prove di rilascio.

Trasferimento dei metodi: quando il lean sposta prove tra laboratori

Chi, a seguito di una value stream analysis, sposta prove da un laboratorio a un altro finisce nei n. da 6.37 a 6.41. Prima del trasferimento il laboratorio cedente verifica che i metodi corrispondano al dossier di autorizzazione, riesamina la validazione originaria rispetto ai requisiti ICH/VICH correnti e documenta una gap analysis sulle validazioni integrative necessarie.

Il trasferimento segue un protocollo che, secondo il n. 6.39, indica prove e metodi, fabbisogno formativo aggiuntivo, standard e campioni, condizioni particolari di trasporto e conservazione e criteri di accettazione basati sulla validazione.

Il n. 6.40 richiede di indagare le deviazioni dal protocollo prima della chiusura del trasferimento, e un rapporto di trasferimento con l'esito comparativo e il fabbisogno di ulteriore rivalidazione. Il trasferimento è dunque un progetto a sé con protocollo e rapporto, non una riga in una lista di trasloco.

Produttori di sostanze attive: parte II capitolo 11

Per le sostanze attive vale la parte II della guida, in vigore dal 1 settembre 2014. Il n. 11.10 richiede strutture di laboratorio adeguate per l'unità qualità indipendente, il n. 11.11 procedure documentate per campionamento, prova, approvazione o rigetto e registrazione, il n. 11.12 specifiche, piani di campionamento e procedure di prova scientificamente fondati e coerenti con la registrazione.

Il n. 11.16 richiede per reagenti e soluzioni standard preparazione ed etichettatura secondo procedure scritte e, ove opportuno, date «use by». Le domande lean sono le stesse della parte I, i numeri sono diversi.

Change control: capitolo 1 n. 1.4 (xii) e (xiii)

Ognuna delle misure sopra è una modifica a uno stato controllato. Il capitolo 1 n. 1.4 (xii) richiede disposizioni per la valutazione prospettica delle modifiche pianificate e la loro approvazione prima dell'attuazione, tenendo conto degli obblighi di notifica e approvazione regolatoria; (xiii) richiede dopo l'attuazione una valutazione che confermi il raggiungimento degli obiettivi di qualità e l'assenza di effetti negativi non intenzionali sulla qualità del prodotto.

Il ciclo PDCA del lean e il change control del sistema di qualità farmaceutico descrivono la stessa sequenza; la differenza è che il sistema di qualità esige entrambe le valutazioni per iscritto.

Che cosa ne segue per un progetto lean lab

La value stream analysis parte dall'accettazione dei campioni e termina, secondo il n. 1.9, alla decisione di rilascio; il confronto con la baseline misura tutto questo tratto. Per le 5S l'elenco dei n. 6.21 e 6.22 è la regola di separazione: un contenitore senza le indicazioni richieste è un rilievo, non un rifiuto.

Gli strumenti lasciano il laboratorio solo dopo una verifica rispetto all'Annex 19 n. 4.4 e una valutazione della modifica secondo il n. 1.4 (xii); ogni percorso di campionamento modificato è una nuova procedura secondo il n. 6.11.

Lo scheduling pianifica il programma di stabilità secondo il n. 6.32 come blocco fisso, e ogni spostamento di metodo corre come trasferimento secondo i n. da 6.37 a 6.41. Ciò che resta dopo, ed è molto nella maggior parte dei laboratori, sono attese, tempi di ricerca e lavoro duplicato a cui il capitolo 6 non lega alcun requisito. Lì c'è il posto per il lean.