Real-World Evidence nella valutazione del beneficio: dove conta

Pochi termini sono compresi in modo così diverso nei colloqui di market access come real-world evidence. Per una parte è la risposta alla mancanza di dati di confronto, per l'altra un argomento metodologicamente secondario. Entrambe hanno in parte ragione, e la differenza non sta nella qualità dei dati ma nel punto della procedura in cui i dati vengono presentati.

Il nucleo vincolante: la raccolta dati di accompagnamento all'impiego

La Germania ha creato per i dati di pratica clinica una sede propria e vincolante. Secondo il § 35a, comma 3b, SGB V il G-BA può obbligare un'impresa a raccogliere dati sull'impiego nella routine assistenziale e a valutarli per una nuova valutazione del beneficio, quando le evidenze disponibili al momento dell'autorizzazione hanno un valore informativo limitato. Lo strumento è tagliato sulle situazioni in cui il beneficio aggiuntivo non è stato quantificabile per insufficienza di evidenze, in particolare per farmaci orfani e terapie avanzate. La procedura è disciplinata nel capitolo 5 del regolamento di procedura del G-BA, integrato più volte a questo scopo. In aggiunta, la facoltà di erogazione può essere limitata secondo il § 35a, comma 3b, frase 2, SGB V: non si tratta quindi di un programma di accompagnamento volontario.

Il primo caso illustra bene l'impostazione. Per la terapia genica onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) nel 2020 il G-BA ha obbligato per la prima volta un'impresa a una raccolta di questo tipo. La base è uno studio di registro sul registro esistente SMArtCARE, il concetto è stato elaborato dall'IQWiG su incarico del G-BA e i risultati conclusivi vanno presentati al G-BA entro il 2027.

Due conseguenze che spesso mancano nella pianificazione. Primo: la raccolta si appoggia a un registro esistente, non a uno costruito dopo la delibera. Chi al momento dell'autorizzazione non dispone di un registro adeguato negozia su fonti di dati che non controlla. Secondo: il periodo fino alla rivalutazione è lungo. La qualità dei dati che conterà si costruisce negli anni intermedi, non nel mese dell'analisi.

Fuori da quel punto lo studio randomizzato resta il criterio

Per la valutazione ordinaria secondo il § 35a SGB V continua a valere la precedenza dell'evidenza randomizzata e comparativa rispetto alla terapia di confronto appropriata. Il riferimento sono le Allgemeine Methoden dell'IQWiG, attualmente nella versione 8.0 del 19 dicembre 2025; è stata la versione 7.0 di settembre 2023 a introdurre nel documento metodologico il concetto della raccolta dati di accompagnamento. I dati non randomizzati non sono quindi privi di valore, ma portano essi stessi l'onere della prova sul proprio potenziale di distorsione. Un registro che non documenta le decisioni terapeutiche o non traccia le perdite al follow-up non può sostenere quell'onere.

In pratica: dimostrare un beneficio aggiuntivo solo tramite dati di pratica clinica è l'eccezione, non la regola. Pianificare su quella base significa pianificare contro la procedura.

A livello UE la lacuna diventa più visibile, non più piccola

Con la valutazione clinica congiunta secondo il regolamento UE HTA la questione si acuisce, perché l'ambito di valutazione consolidato riunisce comparatori di molti Stati membri. Per gli oncologici, autorizzati sempre più spesso sulla base di studi a braccio singolo, restano solo confronti indiretti, spesso non ancorati. Le linee guida metodologiche europee, nate dai lavori di EUnetHTA 21 su confronti diretti e indiretti e proseguite dall'HTA Coordination Group, considerano espressamente le evidenze a braccio singolo o non randomizzate come potenzialmente insufficienti per stimare l'effetto relativo.

Quanto diversamente le autorità gestiscano questo aspetto è stato studiato: una rassegna delle procedure oncologiche in Germania, Francia, Inghilterra e Norvegia mostra che i bracci di controllo esterni possono essere accettati, ma in modo non uniforme e a condizioni note in anticipo. È un requisito pianificabile, non una questione da negoziare durante la procedura.

Per dispositivi e IVD la real-world evidence è comunque obbligatoria

I fabbricanti di dispositivi medici e IVD raccolgono già la maggior parte di questi dati, solo con un altro nome e per un altro scopo. Il PMCF secondo l'allegato XIV parte B MDR e il PMPF secondo l'allegato XIII parte B IVDR richiedono la raccolta sistematica di dati clinici dopo l'immissione in commercio. Sul versante del rimborso si aggiunge il § 137h SGB V, che prevede la trasmissione al G-BA dello stato delle conoscenze scientifiche, inclusi i dati completi degli studi, precisata dalla MeMBV.

La leva sta nel pianificare questi flussi di dati una volta sola in modo che servano a entrambi gli scopi: l'obbligo regolatorio post-commercializzazione e il requisito di evidenza della valutazione. Nella pratica procedono di norma separatamente, con endpoint diversi, e allora una raccolta non serve all'altra domanda.

Cosa fare adesso

• Chiarire la disponibilità di registri prima dell'autorizzazione. Esiste per l'indicazione un registro consolidato in grado di sostenere una raccolta di accompagnamento? Se non esiste, costruirlo è un progetto pluriennale e appartiene alla pianificazione dello sviluppo.
• Definire gli endpoint una volta, usarli più volte. Gli endpoint rilevanti per il paziente della valutazione, gli endpoint delle domande PICO e gli indicatori degli obblighi post-commercializzazione dovrebbero venire da un unico elenco.
• Anticipare il potenziale di distorsione. Decisioni terapeutiche, follow-up, gestione dei dati mancanti e gruppo di confronto vanno documentati prima che qualcuno chieda di vedere l'analisi.
• Pianificare la protezione dei dati. I dati di registro sono dati sanitari. Base giuridica, architettura del consenso e responsabilità del trattamento contribuiscono a determinare se un'analisi sarà utilizzabile in seguito.

Entourage accompagna imprese pharma, biotech, MedTech e IVD nell'impostare i dati di pratica clinica in modo che tengano nella procedura di valutazione: verifica del panorama dei registri per l'indicazione, progettazione di una raccolta dati di accompagnamento, preparazione metodologica di confronti indiretti e bracci di controllo esterni e raccordo tra PMCF, PMPF e i requisiti di evidenza della valutazione del beneficio.